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科学家首次解析出大脑门冬氨酸受体精细化结构

发布日期:2016-05-05 

近日,刊登在国际杂志Nature上的一项研究论文中,来自冷泉港实验室和珍妮莉娅法姆研究学院的研究人员通过研究对一种重要类型的大脑细胞受体的激活进行了记录,该受体的功能障碍会引发一系列神经学疾病,比如阿尔兹海默氏症、帕金森疾病、抑郁症等。这种受体名为N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体,文章中研究者揭示了NMDA受体激活的机制,对于设计新型治疗性药物或提供新的思路。

NMDA受体可以嵌入到大脑许多神经细胞的膜中,而且也会参与维持基本大脑功能的细胞间的信号转导,比如学习和记忆力的形成;从结构上来讲,NMDA受体由多个蛋白结构域组成,这些结构域组成一种类似热气球样的结构,而底下则是由N端结构域(ATD)组成。

NMDA受体的激活需要结合配体结合域(LBD)特殊位点上的神经递质。

为了研究NMDA受体激活的动力学改变情况,研究人员利用了两种分子成像技术:X射线晶体学技术和单粒电子冷冻显微镜技术,来观察在三种特殊的形态下NMDA受体的结构,三种形态包括激活状态、非激活状态及抑制状态。每一种结构形态都是通过结合不同的分子来完成的,比如激活状态需要结合神经递质甘氨酸和谷氨酸盐,而结合化合物艾芬地尔则会导致抑制状态的发生。

在三种不同的功能性状态下揭示NMDA受体的晶体学结构都可以帮助阐明其组分的运动方式,研究者Furukawa说道,研究激活和非激活状态下NMDA受体的组分运动机制可以帮助科学家们绘制出多种计算机模拟方式,进而来预测多种药物分子的结构影响NMDA受体运动的机制,我们希望本文研究可以帮助药理学家更好地设计出副作用较低的高效药物.